HON ondersteunt proefschrift Hilaire Cheung met € 500,-
Hart Onderzoek Nederland heeft een bijdrage mogen leveren aan het proefschift van Hilaire Cheung. Hilaire vertelt: "Bloedplaatjes zijn cellen die ervoor zorgen dat het bloed stolt wanneer er een wondje is. Ongewenste activering kan optreden als bijvoorbeeld de bloedcirculatie wordt belemmerd door een arteriosclerotische plaque die trombose veroorzaakt, wat kan leiden tot een hartaanval of beroerte, en een belangrijke rol speelt in de progressie van hart- en vaatziekten. In dit proefschrift worden twee potentiële antiplaatjesmedicijnen kandidaatmoleculen onderzocht: (i) de collageen- en fibrine-receptor glycoproteïne VI (GPVI), die een belangrijke rol kan spelen bij arteriële trombose maar niet bij de hemostase, en (ii) de lipide fosfoinositiden en de daarmee verbonden lipidenkinasen and -fosfatasen, die tesamen betrokken zijn bij Ca2+ mobilisatie en de regulatie van PH-domein (pleckstrin homologie domein) eiwitten. Ik een wiskundige model ontwikkeling om veranderingen bij de GPVI-signalering te ingewikkeld. Het model kon de effecten van remming van fosfatidylinositol 4-kinase A (PI4KA) aantonen. Ik heb ook een op differentiaalvergelijkingen model (ODE) en een agent-gebaseerd model (ABM) om te voorspellen hoe de binding van plaatjesstimuli kan leiden tot de clustering van receptoren en daarmee de signaalgeneratie. Deze verbinding versterkte ook de werking van andere GPVI- of CLEC-2-blokkerende moleculen. Samengevat demonstreert dit een sleutelrol van het Syk-kinase in de clustering en activering van GPVI en CLEC-2. Ik heb ook farmacologische remmers onderzocht van de proteïne tyrosinekinasen Src, Syk en Btk die de GPVI signalering konden verstoren en daarmee desaggregatie van plaatjes bewerkstelligen. De resultaten tonen een reversibiliteit aan van de CRP-geïnduceerde fosforylering van Syk, LAT, Btk en PLCy2, onder invloed van late van een Src- of Syk-remmer. Eindelijk, ik heb farmacologische studies geleid om de belangrijkste Ca2+-instroommechanismen te identificeren. Het toonde een belangrijke rol aan van het ORAI1 ionkanaal en van Na+/Ca2+-uitwisselingseiwitten na stimulatie van GPVI of de PAR receptoren voor trombine."
Promovendus: Hilaire Cheung
Universiteit: Maastricht Universiteit